Die dystopische Handlung der Serie setzt 20 Jahre nach der Zerstörung der modernen Zivilisation ein. Nachdem die Menschheit von einer Pilz-Infektion heimgesucht wurde, verwandeln sich die Infizierten in aggressive Zombies. Der abgehärtete Überlebende Joel wird angeheuert, um die 14-jährige Ellie aus einer streng überwachten Quarantänezone zu schmuggeln. Was zunächst wie ein Routineauftrag aussieht, entwickelt sich zu einer brutalen und emotionalen Reise. Gemeinsam schlagen sich Joel und Ellie durch ganz Nordamerika, kämpfen ums Überleben gegen Untote und können sich dabei nur aufeinander verlassen.