Mehr als zehn Jahre nach den Ereignissen des ersten Films haben Jake (Sam Worthington) und Neytiri (Zoe Saldana) eine Familie gegründet und beim Na'vi-Stamm der Metkayina eine neue Heimat gefunden, der an den Küsten und Meeren des Mondes Pandora lebt. Ihre Kinder sind Neteyam (Jamie Flatters), Lo'ak (Britain Dalton) und Tuktirey (Trinity Bliss) sowie der adoptierte Menschenjunge Miles "Spider" Socorro (Jack Champion). Doch auch in ihrer neuen Heimat sind sie nicht sicher vor den Machenschaften der Resources Development Administration (RDA), die fremde Planeten ausbeutet und dort für die Menschen wichtige Ressourcen abbaut. Nach dem Tod von Colonel Miles Quaritch (Stephen Lang) hat nun General Ardmore (Edie Falco) die Kontrolle über die RDA übernommen.