Sherlock Holmes (David Thewlis) gerät in das Netz einer finsteren Verschwörung, in die auch sein langjähriger Widersacher Professor Moriarty verwickelt ist. Unterstützung erhält er von Amelia (Blu Hunt), einer jungen Frau indigener Herkunft, die den Mord an ihrer Mutter aufklären will. Während beide Spuren folgen und sich der Wahrheit nähern, verfolgt Amelia noch ein weiteres Ziel: den Beweis zu erbringen, dass Holmes ihr verschollener Vater ist. Gemeinsam geraten sie immer tiefer in ein Geflecht aus Geheimnissen, persönlicher Vergangenheit und gefährlichen Enthüllungen.