Vor acht Jahren wurde der unabhängige globale Geheimdienst Citadel durch das Verbrechersyndicat Manticore zerstört. Die ehemaligen Citadel-Agenten Mason Kane (Richard Madden) und Nadia Sinh (Priyanka Chopra Jonas) sind damals nur knapp mit ihren Leben entkommen, jedoch wurden ihre Erinnerungen vollständig ausgelöscht. Seitdem haben sie sich neue Identitäten aufgebaut, doch eines Nachts werden sie von ihrer Vergangheit eingeholt. Als sie von ihrem ehemaligen Kollegen Bernard Orlick (Stanley Tucci) kontaktiert werden, erfahren Mason und Nadia, dass Manticore kurz davor steht, die Weltherrschaft an sich zu reißen. Nun müssen die beiden nicht nur in geheimer Mission um die Welt reisen, sie müssen sich auch mit ihrer Beziehung zueinander auseindersetzen: einem Geflecht aus Lügen, Geheimnissen und unsterblicher Liebe.